AULA 14: Metabolismo do Colesterol

1. Introdução

A biossíntese de lipídeos é um processo essencial à vida, responsável pela produção de ácidos graxos, triacilgliceróis, fosfolipídeos, colesterol e outros lipídeos complexos. Esses compostos exercem funções estruturais, energéticas e sinalizadoras em todos os organismos vivos. Ao contrário da beta-oxidação, que ocorre predominantemente na mitocôndria, a síntese de lipídeos ocorre no citosol e requer energia (ATP) e poder redutor (NADPH). Este capítulo abordará os mecanismos moleculares e bioquímicos que regem a síntese de ácidos graxos, lipídeos derivados e o metabolismo do colesterol.

2. Fontes de Carbono e Energia para a Biossíntese Lipídica

2.1 Acetil-CoA

• Principal precursor para a biossíntese de lipídeos

• Produzido na mitocôndria a partir de piruvato (via piruvato desidrogenase)

• Exportado para o citosol na forma de citrato, que é clivado por ATP-citrato liase:
  Citrato+CoA-SH+ATP→Acetil-CoA+Oxaloacetato+ADP+Pi\text{Citrato} + \text{CoA-SH} + \text{ATP} \rightarrow \text{Acetil-CoA} + \text{Oxaloacetato} + \text{ADP} + P_i

2.2 NADPH

• Fonte de elétrons e poder redutor

• Gerado principalmente via:

  • Via das pentoses fosfato

  • Enzima málica (malato → piruvato + NADPH)

3. Biossíntese de Ácidos Graxos

3.1 Localização

• Citosol (animais, fungos, plantas)

• Principalmente no fígado, tecido adiposo e glândula mamária

3.2 Etapas da Biossíntese

a) Formação de Malonil-CoA

• Enzima: acetil-CoA carboxilase (ACC)

• Cofator: biotina

• Reação:
  Acetil-CoA+CO2+ATP→Malonil-CoA+ADP+Pi\text{Acetil-CoA} + CO_2 + ATP \rightarrow \text{Malonil-CoA} + ADP + P_i

• Etapa regulatória chave da lipogênese

b) Enzima Ácido Graxo Sintase (FAS)

• Complexo multienzimático

• Catalisa a elongação dos ácidos graxos por adição de unidades de 2 carbonos de malonil-CoA

• Reações sequenciais: condensação, redução, desidratação, nova redução

• Produto final: palmitato (C16:0)

3.3 Regulação da Síntese de Ácidos Graxos

• Insulina: ativa ACC (desfosforilação)

• Citrato: ativa ACC (alostérico)

• Palmitoil-CoA: inibe ACC (feedback negativo)

• AMPK: inibe ACC (fosforilação)

4. Elongação e Dessaturação de Ácidos Graxos

4.1 Elongação

• Ocorre no retículo endoplasmático e na mitocôndria

• Utiliza malonil-CoA e NADPH

4.2 Dessaturação

• Enzimas: dessaturases (ex: Δ⁹-dessaturase)

• Introduzem duplas ligações (formam ácidos graxos insaturados)

• Requer O₂, citocromo b₅ e NADH

5. Biossíntese de Triacilgliceróis (TAGs)

5.1 Precursores

• Glicerol-3-fosfato (do gliceraldeído-3-fosfato ou da glicerol cinase no fígado)

• Ácidos graxos ativados (acil-CoA)

5.2 Etapas

1. Glicerol-3-fosfato + 2 acil-CoA → ácido fosfatídico

2. Ácido fosfatídico → diacilglicerol (DAG) + Pi

3. DAG + acil-CoA → triacilglicerol

5.3 Localização

• Retículo endoplasmático (fígado, tecido adiposo, intestino)

• TAGs são armazenados em gotículas lipídicas ou exportados via lipoproteínas (ex: VLDL)

6. Biossíntese de Fosfolipídeos e Glicerofosfolipídeos

• O ácido fosfatídico também serve como precursor para:

  • Fosfatidilcolina (lecitina)

  • Fosfatidiletanolamina

  • Fosfatidilserina

  • Fosfatidilinositol

• Reações envolvem ativação com CTP → CDP-diacilglicerol ou CDP-colina

7. Metabolismo do Colesterol

7.1 Biossíntese

• O colesterol é sintetizado a partir de acetil-CoA em etapas que ocorrem no citosol e no retículo endoplasmático:

  1. 2 Acetil-CoA → Acetoacetil-CoA

  2. Acetoacetil-CoA + Acetil-CoA → HMG-CoA

  3. HMG-CoA → Mevalonato (via HMG-CoA redutase – etapa limitante)

  4. Mevalonato → Isoprenos ativados (IPP e DMAPP)

  5. Formação de esqualeno (C30) → lanosterol → colesterol

7.2 Transporte e Destino

• Exportado do fígado via lipoproteínas (VLDL, LDL, HDL)

• Utilizado na:

  • Síntese de hormônios esteroides (córtex adrenal, gônadas)

  • Produção de ácidos biliares (fígado)

  • Formação de membranas celulares

7.3 Regulação

• A HMG-CoA redutase é regulada por:

  • Feedback negativo pelo colesterol

  • Regulação hormonal (ativada por insulina, inibida por glucagon)

  • Regulação transcripcional por SREBP (Sterol Regulatory Element Binding Protein)

  • Inibição farmacológica por estatinas (fármacos hipocolesterolemiantes)

8. Aplicações Médicas e Implicações Clínicas

• Hipercolesterolemia familiar: mutações no receptor de LDL; colesterol elevado e risco de aterosclerose precoce

• Doenças cardiovasculares: associadas à dislipidemia, especialmente níveis elevados de LDL e baixos de HDL

• Tratamentos farmacológicos:

  • Estatinas: inibem HMG-CoA redutase

  • Ezetimiba: inibe absorção intestinal de colesterol

  • Resinas sequestradoras de ácidos biliares: aumentam excreção fecal de colesterol

  • Inibidores de PCSK9: aumentam expressão de receptores de LDL

• Monitoramento clínico: perfil lipídico (colesterol total, HDL, LDL, triglicerídeos)

9. Conclusão

A biossíntese e o metabolismo do colesterol são fundamentais para a manutenção da homeostase lipídica e saúde celular. O controle rigoroso dessas vias, via feedback metabólico, sinalização hormonal e intervenções terapêuticas, é essencial na prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares, endócrinas e metabólicas.

Referências

1. Nelson, D. L., Cox, M. M. (2021). Lehninger: Princípios de Bioquímica. Artmed.

2. Berg, J. M., Tymoczko, J. L., Stryer, L. (2015). Bioquímica. Guanabara Koogan.

3. Voet, D., Voet, J. G. (2011). Biochemistry. Wiley.

4. Brown, M. S., Goldstein, J. L. (2009). Cholesterol feedback: from Schoenheimer’s bottle to Scap’s MELADL. Cell, 142(5), 702–705.

5. Goldstein, J. L., Brown, M. S. (2015). A century of cholesterol and coronaries: from plaques to genes to statins. Cell, 161(1), 161–172.