Aula 7: Glicólise, Fermentação Láctica, Efeito Warburg e Via das Pentoses Fosfato
1. Introdução
A glicólise é a via metabólica central no catabolismo da glicose, presente em praticamente todos os organismos vivos, de bactérias a mamíferos superiores. Esse processo é fundamental para a geração de energia sob condições aeróbias e anaeróbias, atuando como rota principal para a produção de ATP em tecidos com elevada demanda energética ou com acesso limitado ao oxigênio. A seguir, discutiremos de forma aprofundada a glicólise, suas vias alternativas em condições de hipóxia (como a fermentação láctica), o efeito Warburg em células tumorais e a via das pentoses fosfato, uma rota paralela essencial para biossíntese de nucleotídeos e manutenção do estado redox celular.
2. Glicólise: Via Central do Metabolismo da Glicose
A glicólise é uma via citosólica composta por 10 reações enzimáticas sequenciais que convertem uma molécula de glicose (C6) em duas moléculas de piruvato (C3). Essa conversão está associada à produção líquida de energia na forma de ATP e equivalentes redutores na forma de NADH. A glicólise é dividida em duas fases funcionais:
2.1 Fase de Investimento de Energia
Nesta fase inicial, a glicose é fosforilada e rearranjada até formar frutose-1,6-bisfosfato:
Hexoquinase ou glicocinase catalisa a fosforilação da glicose a glicose-6-fosfato.
Fosfoglucose isomerase converte glicose-6-fosfato em frutose-6-fosfato.
Fosfofrutoquinase-1 (PFK-1) catalisa a reação limitante da via, formando frutose-1,6-bisfosfato. Essa enzima é altamente regulada por AMP, ATP e citrato.
Essa fase consome 2 ATPs.
2.2 Fase de Recompensa Energética
Após a clivagem da frutose-1,6-bisfosfato em duas trioses (gliceraldeído-3-fosfato e diidroxiacetona-fosfato), estas são convertidas em piruvato com geração de energia:
Gliceraldeído-3-fosfato é oxidado a 1,3-bisfosfoglicerato com produção de NADH.
Fosfogliceratoquinase e piruvato quinase catalisam reações que geram ATP via fosforilação a nível de substrato.
Produto final: 2 piruvatos, 4 ATPs brutos (2 líquidos), 2 NADH.
Figura 1. Esquema da via glicolítica com enzimas e produtos (inserir diagrama ilustrativo com setas, reações e cofatores).
A glicólise ocorre em todos os tipos celulares e é particularmente importante em tecidos como cérebro, retina e hemácias, que dependem quase exclusivamente da glicose para obtenção de energia.
3. Fermentação Láctica
Quando o oxigênio está ausente ou insuficiente, como em situações de exercício intenso ou em tecidos hipóxicos, o piruvato não é encaminhado para a mitocôndria, mas sim convertido em lactato.
Essa reação é catalisada pela enzima lactato desidrogenase (LDH) e tem como principal função regenerar o NAD+ para manter a atividade glicolítica.
Presente em tecidos musculares ativos, hemácias, retina, medula óssea e células tumorais.
Permite a continuidade da glicólise, mesmo sem mitocôndrias ou oxigênio.
A acidificação do meio extracelular pode ocorrer devido à liberação de íons H+ e lactato.
Figura 2. Conversão de piruvato em lactato e regeneração do NAD+ (inserir diagrama).
4. Efeito Warburg
O efeito Warburg refere-se à preferência metabólica de células tumorais por gerar energia por glicólise seguida de fermentação láctica, mesmo na presença de oxigênio (aerobiose).
4.1 Características Metabólicas
Ativação de transportadores de glicose (GLUT1, GLUT3).
Superexpressão de enzimas glicolíticas (ex: PFK-1, LDH-A).
Produção aumentada de lactato mesmo com mitocôndrias funcionais.
Redirecionamento de intermediários glicolíticos para síntese de nucleotídeos, aminoácidos e lipídeos.
4.2 Implicações Clínicas
Tumores podem ser visualizados por PET-scan com 18F-FDG (glicose marcada).
Acidificação do microambiente tumoral favorece invasão e metástase.
Alvo para inibidores metabólicos (ex: 2-deoxi-glicose, inibidores de LDH-A).
Figura 3. Comparação entre metabolismo glicolítico normal e efeito Warburg em células tumorais (inserir esquema comparativo).
5. Via das Pentoses Fosfato (PPP)
A PPP ocorre no citosol e se inicia a partir da glicose-6-fosfato. A via é dividida em duas fases:
5.1 Fase Oxidativa
Geração de 2 NADPH por glicose-6-fosfato.
Formação de ribulose-5-fosfato e liberação de CO₂.
5.2 Fase Não-Oxidativa
Interconversão de açúcares de 3, 4, 5, 6 e 7 carbonos.
Formação de ribose-5-fosfato para síntese de nucleotídeos.
Retorno de intermediários à glicólise (gliceraldeído-3-fosfato, frutose-6-fosfato).
5.3 Importância Biológica
NADPH: essencial para biossíntese de lipídeos, regeneração de glutationa reduzida e função de células fagocíticas (estouro respiratório).
Ribose-5-fosfato: essencial para síntese de RNA, DNA, NAD⁺, FAD e CoA.
Figura 4. Diagrama da PPP com destaque para NADPH e ribose-5-fosfato (inserir figura ilustrativa).
6. Integração Metabólica
A escolha entre glicólise aeróbica, fermentação ou desvio pela PPP depende:
Da disponibilidade de oxigênio
Da necessidade por ATP, NADPH ou precursores biossintéticos
Do tipo celular (ex: hepático, eritrocitário, tumoral)
De sinais hormonais (insulina, glucagon) e fatores de transcrição (HIF-1α)
Essas vias formam um sistema flexível e interdependente de regulação metabólica.
Referências
Lehninger, A. L., Nelson, D. L., Cox, M. M. Princípios de Bioquímica, Artmed.
Berg, J. M., Tymoczko, J. L., Stryer, L. Bioquímica, Guanabara Koogan.
Voet, D., Voet, J. G. Biochemistry, Wiley.
Liberti, M. V., Locasale, J. W. (2016). The Warburg Effect: How Does it Benefit Cancer Cells?. Trends in Biochemical Sciences, 41(3), 211–218.
Patra, K. C., Hay, N. (2014). The pentose phosphate pathway and cancer. Trends in Biochemical Sciences, 39(8), 347–354.
