AULA 8: Descarboxilação Oxidativa e Ciclo de Krebs
1. Introdução
O metabolismo energético celular baseia-se em vias centrais que convertem nutrientes em energia utilizável na forma de ATP. Após a glicólise, o piruvato gerado é encaminhado à mitocôndria, onde sofre descarboxilação oxidativa, sendo convertido em acetil-CoA, a molécula de entrada para o ciclo do ácido cítrico, também conhecido como ciclo de Krebs ou ciclo dos ácidos tricarboxílicos (TCA). Este capítulo explora detalhadamente essas etapas cruciais para o metabolismo aeróbico, destacando suas enzimas, produtos, regulação e importância bioquímica.
2. Descarboxilação Oxidativa do Piruvato
2.1 Reação Geral
A descarboxilação oxidativa converte piruvato (C3) em acetil-CoA (C2), liberando CO₂ e gerando NADH.
2.2 Complexo Piruvato Desidrogenase (PDH)
A reação é catalisada por um complexo multienzimático mitocondrial composto por três enzimas principais:
E1: piruvato desidrogenase (cofator: TPP)
E2: di-hidrolipoil transacetilase (cofator: ácido lipoico, CoA)
E3: di-hidrolipoil desidrogenase (cofatores: FAD, NAD⁺).
2.3 Regulação
O complexo PDH é regulado por:
Fosforilação inibitória pela PDH quinase (ativada por ATP, NADH, acetil-CoA)
Desfosforilação ativadora por PDH fosfatase (ativada por Ca²⁺ e insulina)
Essa regulação garante que a oxidação do piruvato ocorra conforme as necessidades energéticas da célula.
3. Ciclo de Krebs (Ciclo do Ácido Cítrico)
3.1 Visão Geral
O ciclo de Krebs é uma via cíclica mitocondrial que oxida o grupo acetil (C2) do acetil-CoA a CO₂, com produção de NADH, FADH₂ e GTP (ou ATP)
3.2 Etapas do Ciclo
Condensação: Acetil-CoA + oxaloacetato → citrato (catalisado pela citrato sintase)
Isomerização: Citrato → isocitrato (aconitase)
Descarboxilação I: Isocitrato → α-cetoglutarato + CO₂ + NADH (isocitrato desidrogenase)
Descarboxilação II: α-cetoglutarato → succinil-CoA + CO₂ + NADH (complexo α-cetoglutarato desidrogenase)
Conversão: Succinil-CoA → succinato + GTP (succinil-CoA sintetase)
Oxidação: Succcinato → fumarato + FADH₂ (succcinato desidrogenase)
Hidratação: Fumarato → malato (fumarase)
Oxidação Final: Malato → oxaloacetato + NADH (malato desidrogenase)
3.3 Produtos por Glicose
Como uma molécula de glicose gera 2 piruvatos, o ciclo ocorre 2 vezes por glicose:
6 NADH
2 FADH₂
2 GTP (ou ATP)
4 CO₂
3.4 Localização
Todas as reações ocorrem na matriz mitocondrial, exceto a succinato desidrogenase, que está inserida na membrana mitocondrial interna (complexo II da cadeia respiratória).
4. Importância Metabólica e Integração
4.1 Convergência Metabólica
O ciclo de Krebs recebe intermediários de carboidratos, lipídeos (via β-oxidação) e aminoácidos. É um ponto de convergência e distribuição para rotas anabólicas e catabólicas (anfibólico).
4.2 Intermediários Biossintéticos
Vários intermediários do ciclo são precursores de biossíntese:
α-cetoglutarato → glutamato (aminoácidos)
oxaloacetato → aspartato
succinil-CoA → porfirinas (heme).
4.3 Regulação Alostérica
Principais enzimas reguladas:
Citrato sintase (inibida por ATP, NADH, succinil-CoA)
Isocitrato desidrogenase (ativada por ADP, Ca²⁺; inibida por ATP, NADH)
α-cetoglutarato desidrogenase (ativada por Ca²⁺; inibida por NADH, succinil-CoA).
5. Aplicações Clínicas e Biotecnológicas
Acidose láctica: Deficiências no complexo PDH levam à acumulação de lactato.
Mutação em isocitrato desidrogenase (IDH1/2): Associada a gliomas e leucemias.
Inibição de α-cetoglutarato desidrogenase: Por arsênico, afeta severamente o metabolismo energético.
Biotecnologia: Manipulação de fluxos no ciclo de Krebs para produção de intermediários industriais como succinato e citrato.
6. Conclusão
A descarboxilação oxidativa e o ciclo de Krebs constituem a espinha dorsal do metabolismo aeróbico, promovendo a oxidação completa dos combustíveis celulares e gerando precursores bioquímicos essenciais. Com sua localização central no metabolismo, o ciclo de Krebs integra sinais energéticos, hormonais e biossintéticos, sendo fundamental tanto para homeostase celular quanto para aplicações clínicas e industriais.
Referências
Nelson, D. L., Cox, M. M. (2021). Lehninger: Princípios de Bioquímica. 8ª ed. Artmed.
Berg, J. M., Tymoczko, J. L., Stryer, L. (2015). Bioquímica. 8ª ed. Guanabara Koogan.
Voet, D., Voet, J. G. (2011). Biochemistry. Wiley.
McKee, T., McKee, J. R. (2014). Bioquímica: O Essencial. 3ª ed. LTC.
